Anticorpi monoclonali nella psoriasi e nella sclerosi. Anticorpi monoclonali nella sclerosi multipla

Gli anticorpi monoclonali sono un miracolo dell'ingegneria genetica. Aiutano a sbarazzarsi di molte patologie. I farmaci a base di anticorpi monoclonali sono considerati i più nuovi. Quindi, vediamo quali sono questi elementi e quali vantaggi portano.

Informazioni generali

L'uso di anticorpi monoclonali è iniziato abbastanza recentemente. Per diversi decenni è stato impossibile sbarazzarsi di alcune patologie. Questi includono, in particolare, il cancro, malattie autoimmuni, infettive e cardiovascolari. Il trattamento con anticorpi monoclonali viene effettuato in reazioni infiammatorie di diversa genesi, fibrosi polmonare idiopatica, epatite B, artrite reumatoide, AIDS. Per le malattie in cui ricorrere all'aiuto di questi elementi, includi anche lupus eritematoso sistemico, Morbo di Alzheimer distrofia muscolare, reazioni allergiche. Anticorpi monoclonali efficaci nella sclerosi multipla, diabete e altre patologie.

La prevalenza di fondi nel mercato farmaceutico

Dalla metà degli anni Novanta del secolo scorso e fino ad oggi, sono stati approvati oltre 30 farmaci, tra cui anticorpi monoclonali. In un primo momento, la sicurezza, l'affidabilità delle tecnologie e i metodi di produzione dei fondi hanno causato alcune preoccupazioni tra gli specialisti. Ora molte aziende farmaceutiche stanno lavorando alla creazione di farmaci, che includeranno anticorpi monoclonali. Le recensioni di un certo numero di ricercatori confermano l'efficacia e la sicurezza di questi fondi. Ciò è confermato dal fatto che oggi circa 300 farmaci simili sono in fase di sviluppo nel mondo.

Storia della scoperta

Gli anticorpi monoclonali furono studiati per la prima volta alla fine del XIX secolo. Da quel momento, per più di cento anni, questi elementi sono riusciti a fare una rivoluzione in medicina. Hanno completamente trasformato le idee degli esperti sulle possibilità di esposizione al farmaco.

Prima fase di ricerca

Alla fine del XIX e all'inizio del XX secolo, fu fatta l'immunizzazione con anticorpi di origine animale. I ricercatori sono da tempo interessati a vari meccanismi che agiscono nel corpo umano. Uno dei più divertenti è il processo di creazione di vari anticorpi. Questi elementi hanno una caratteristica unica in relazione alle sostanze estranee (antigeni). Gli scienziati di ricerca si sono concentrati sull'individuazione del meccanismo di funzionamento di questi anticorpi.

Uno dei primi passi nel risolvere questo problema è stata la scoperta di metodi per liberarsi della difterite. Questo problema è stato ripreso da un gruppo di scienziati dell'Istituto per le patologie infettive di Berlino. Va notato che la difterite alla fine del XIX secolo. considerato mortale. Emil Bering (un immunologo-batteriologo) ha fatto l'ipotesi che il trattamento di questa patologia possa avere successo nel manifestare una reazione di difesa naturale neutralizzando la tossina secreta dai batteri della difterite. Insieme allo scienziato giapponese Kitasato Bering, ha stabilito che l'antitossina (siero) degli animali immunizzati può essere somministrata per proteggere gli animali non immunizzati.

Nel 1894 in Germania durante l'epidemia di difterite, che causò la morte di circa 50.000 bambini, furono prodotte le prime 25.000 dosi di antitossina. Bering nel 1901 ha ricevuto il premio Nobel per lo sviluppo del siero. Tuttavia, a quel tempo, l'efficacia dell'antitossina era piuttosto bassa. Ciò era dovuto al fatto che la produzione di anticorpi veniva effettuata dal corpo non di un uomo, ma di un animale. A questo proposito, è stata sviluppata solo l'immunità passiva. Inoltre, era necessario iniettare l'antitossina immediatamente dopo l'infezione, altrimenti non era consigliabile e non ha prodotto alcun effetto.

La terapia antisera degli umani fu usata anche da Jules Ericur e Charles Richet. Quando immunizzavano animali con tessuto di sarcoma, iniettavano il siero in persone che soffrivano di malattie oncologiche. Entro la metà degli anni Trenta del XX secolo. la realizzazione pratica di strumenti per la formazione dell'immunità passiva è cessata. Ciò era dovuto alla scoperta di antibiotici con un ampio spettro di attività.

Decifrare la struttura del MAT

Negli anni Trenta del secolo scorso cominciarono ad apparire speciali centrifughe. Grazie a questi aggregati, la separazione degli anticorpi per dimensione e carica elettrica. Tuttavia, la successiva decodifica è stata molto difficile. Ciò era dovuto alle grandi dimensioni degli anticorpi, venti volte le dimensioni delle molecole proteiche. Le strutture di quest'ultimo erano già state decifrate a quel tempo.

Nel 1962, sulla base di numerosi studi condotti da vari scienziati, Rodney Porter descrisse la struttura di base degli anticorpi. Si è saputo che consistono in una catena pesante e leggera. Successivamente, è stata determinata una sequenza di 1,3 migliaia di amminoacidi. Sono stati inclusi nella catena proteica di anticorpi prodotti dalle cellule di mieloma (cancro). A quel tempo, era la massima decodifica della sequenza di amminoacidi. Nel 1972, il premio Nobel a Porter e Edelman, lo scienziato con cui questo lavoro è stato realizzato, è stato assegnato per la ricerca indicata. Secondo la ricerca, è stato determinato che la forma dell'anticorpo è rappresentata nella forma della lettera Y. La parte inferiore di essa è una catena pesante. Ha una struttura permanente per diversi anticorpi. La parte superiore dell'elemento è catene leggere. A causa di quest'ultimo, si verifica il legame dell'antigene e dell'anticorpo, così come la successiva neutralizzazione.

Sviluppo della tecnologia di sintesi primaria

Nei settant'anni del secolo scorso erano già noti numerosi momenti importanti del meccanismo di formazione e produzione di anticorpi nell'uomo. Quindi, è stato possibile rivelare che i linfociti B sono coinvolti nel processo. Inoltre, ciascuno di essi potrebbe produrre solo un anticorpo. I linfociti B sono caratterizzati da raddoppiamento. A causa di ciò, producono anticorpi monoclonali identici nella struttura, cioè derivati ​​da una singola cellula. La produzione di elementi con la stessa velocità, ma in condizioni di laboratorio, è riuscita a raggiungere Köhler e Milstein nel 1975. A quel tempo, è stata studiata la capacità delle cellule di mieloma di produrre rapidamente strutture identiche. In questo caso, c'era anche la possibilità di isolare gli elementi che producono anticorpi dal corpo degli animali.

Nella tecnologia Koehler e Milstein c'erano diverse fasi. Un topo è stato preso come un animale sperimentale. Innanzitutto, ha sviluppato l'immunità all'antigene. Successivamente, le cellule produttrici di anticorpi sono state isolate dalla milza del topo. Stanno usando una tecnologia speciale combinata con elementi di mieloma. Il risultato è stato un ibridoma. Le sue cellule in grandi quantità e anticorpi continuamente sintetizzati diretti verso un antigene noto. Questa tecnica è diventata rivoluzionaria. Grazie a lei, è diventato possibile produrre anticorpi che sorprendentemente corrispondevano esattamente a una struttura specifica. Successivamente, questa tecnologia è migliorata.

Nel 1984, Milstein, Koehler e Yerne (un immunologo della Danimarca) hanno ricevuto il premio Nobel per il loro lavoro e la partecipazione alla produzione di anticorpi che possono essere utilizzati negli studi diagnostici e nella creazione di farmaci. Nel tempo sono state sviluppate anche altre tecnologie. Hanno permesso di migliorare il processo di sintesi degli anticorpi grazie allo sviluppo di metodi di ricombinazione del DNA, clonazione cellulare e altri risultati dell'ingegneria genetica.

Anticorpi monoclonali: applicazione

I primi tentativi di implementare l'introduzione di elementi sintetizzati artificialmente da cellule animali, erano pieni di difficoltà. Stiamo parlando di una ricerca condotta nel 1979 da Stashenko e Nadler. Hanno introdotto anticorpi monoclonali sintetizzati da cellule di topo. Gli elementi erano diretti contro gli antigeni prodotti sulla superficie delle strutture tumorali. Ma durante il processo è stato rivelato che gli anticorpi monoclonali di topo erano associati a frammenti tumorali in misura limitata. L'organismo li ha percepiti come alieni. Nel 1986 apparve una nuova medicina. Gli anticorpi monoclonali contenuti in esso, hanno contribuito al sollievo della reazione di rigetto del trapianto dei reni. Questo strumento si chiamava "Orthoclone OKTZ". Aveva un effetto immunosoppressivo selettivo. Il farmaco era di origine animale, sintetizzato da ibridomi di topo, che venivano ottenuti fondendo mieloma e linfociti B. Tuttavia, subito dopo l'entrata in commercio del farmaco, è diventato chiaro che la terapia con anticorpi monoclonali a lungo termine perde la sua efficacia nel tempo. Ciò era dovuto al fatto che le proteine ​​animali per l'uomo sono immunogeniche. In altre parole, sono percepiti dal corpo come alieni. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono anticorpi di topo, iniziano a formarsi elementi anti-topo di natura umana (NAMA). Hanno un effetto neutralizzante.

Creare strutture chimeriche

Dall'inizio degli anni '90 del secolo scorso è stato utilizzato un nuovo metodo per produrre anticorpi monoclonali. Basandosi sulla tecnologia biologica molecolare e sulla ricombinazione del DNA, sono state create strutture chimeriche. In essi, parte della molecola murina è stata sostituita da una sezione di origine umana utilizzando metodi di ingegneria genetica. Il frammento rimanente è rimasto un animale. A causa del fatto che il 75% della sequenza proteica consisteva di strutture di origine umana, i pazienti cui erano stati somministrati anticorpi monoclonali umanizzati, HAMA apparivano significativamente meno. Successivamente, tali mezzi come Rituxan e Mabthera, che sono stati prescritti per il cancro, Remicade, per Malattia di Crohn, "Simulekt" - per prevenire il rigetto della natura del trapianto renale acuto, "Reopro" - per la prevenzione di infarto acuto e angina pectoris. Tutti questi farmaci contenevano anticorpi monoclonali chimerici.

Con la psoriasi, il cancro dello stomaco e il cancro al seno, i farmaci hanno iniziato a essere rilasciati un po 'più tardi. Dopo lo sviluppo delle strutture chimeriche, la necessità di ricorrere all'aiuto di elementi animali è stata significativamente ridotta. Tuttavia, in alcuni casi, i farmaci con anticorpi murini sono nominati in modo abbastanza giustificato.

Ad oggi, ci sono tre prodotti approvati dalla medicina contenenti strutture animali. Questi includono, in particolare, il noto farmaco Orthoclone OKTZ, nonché i mezzi Beksar e Zevalin. Gli ultimi due sono anticorpi di topo marcati radioattivamente. Le loro funzioni comprendono il trasporto di radioisotopi alle strutture di linfoma. La presenza di un'etichetta radioattiva consente di utilizzare questi anticorpi monoclonali in piccole quantità. A questo proposito, l'immunogenicità, che è dovuta alle sequenze animali, in questo caso non è così significativa. Inoltre, la presenza di anticorpi di topo solo nei medicinali li rende un po 'più efficaci. Ciò è spiegato dal fatto che le strutture chimeriche possono legarsi non solo agli elementi bersaglio, ma anche alle cellule normali e causare loro danni. Approvato oggi un altro farmaco basato su strutture di topi e topi. Si chiama Remmob. Il farmaco è prescritto per ascite maligna.

Nuove medicine

Entro la fine degli anni '90, i ricercatori furono in grado di ridurre al minimo il volume delle sequenze di amminoacidi animali negli anticorpi sintetizzati artificialmente usando metodi di ingegneria genetica. Di conseguenza, sono state ottenute nuove strutture che, in misura ancora minore, hanno causato la formazione di NAMA negli esseri umani. Da allora, molti nuovi prodotti sono apparsi sul mercato farmaceutico. In particolare, questi includono farmaci come Zenapax (raccomandato per prevenire il rigetto del trapianto di rene), Herceptin (prescritto per cancro nelle ghiandole mammarie e nello stomaco), Xolar (per la rinite stagionale allergica e l'asma bronchiale atopica). Usano nuovi anticorpi monoclonali. I farmaci per la psoriasi sono diventati un'altra nuova ricerca da parte dei ricercatori. In particolare, tale medicina è stata rilasciata come Raptava.

Sviluppi dell'ultimo decennio

Negli anni 2000, le tecniche di ingegneria genetica sono state ulteriormente migliorate. A causa di ciò, è stato possibile ottenere anticorpi monoclonali umani. In caso di psoriasi, patologie tumorali, asma bronchiale atopica e altre malattie, i farmaci della nuova generazione cominciarono a essere prescritti. Oggi tali strumenti sono più spesso sviluppati utilizzando la tecnologia animale transgenica. Il discorso in questo caso riguarda i topi che vengono allevati con frammenti di DNA estraneo. Inoltre, lo sviluppo viene effettuato utilizzando virus batteriofagi.

Malattie gravi

È difficile sopravvalutare l'importanza che gli anticorpi monoclonali hanno per l'umanità. I farmaci per la psoriasi sono diventati un vero progresso in medicina. Oggi ci sono molti farmaci volti a eliminare questa patologia. Attualmente, la psoriasi viene trattata con anticorpi monoclonali con l'aiuto di tali preparazioni:

• "Daklizumab" e "Basiliximab". L'azione di questi farmaci è diretta contro la molecola SD25.
• Significa h3D1 e h1F1. Nella loro composizione ci sono anticorpi umanizzati. La loro azione è diretta contro le molecole СД86 e СД80. Durante gli studi clinici, è stata notata un'elevata efficacia e una tollerabilità sufficientemente buona di questi farmaci.
• "Efalizumab". Questo anticorpo monoclonale è diretto contro una molecola CD11a.
• "Alefacept" è una proteina solubile. La sua struttura contiene due molecole, la cui interazione produce un segnale che attiva il linfocita.
• "Klenoliximab" . Questo rimedio è diretto contro CD4. È prescritto non solo per la psoriasi, ma anche per il diabete.
• "Epratuzumab". La droga combatte i linfociti B.
• Anakinra è un antagonista del recettore dell'interleuchina creato artificialmente. Quando entra nel corpo si lega a IL-1 e impedisce la sua connessione con il suo recettore. Questo, a sua volta, riduce la risposta infiammatoria.

Un'altra malattia comune oggi è dispersa la sclerosi. Lo è patologia autoimmune cronica, che appare in età media e giovane - da 15 a 40 anni. Alcuni anticorpi monoclonali nella sclerosi multipla sono stati effettivamente assegnati casualmente. Ad esempio, il mezzo "Alemtuzumab". Questo farmaco è raccomandato per i pazienti con linfoma cronico a cellule T e leucemia linfocitica. Nel corso del tempo, i medici hanno iniziato a notare l'effetto positivo di questo anticorpo monoclonale su pazienti con sclerosi multipla. L'efficacia dello strumento è stata successivamente confermata da una ricerca conclusasi nel 2008. Tuttavia, il farmaco ha una serie di gravi effetti collaterali. Questo, in particolare, riguarda reazioni allergiche, complicazioni infettive, patologie autoimmuni, associate nella maggior parte dei casi a disfunzione tiroidea. Ecco perché, secondo alcuni esperti, il farmaco "Alemtuzumab" può essere usato solo come mezzo alternativo per quei pazienti che non sono stati aiutati da misure standard. In casi estremamente rari, è prescritto come base.

Aree di ricerca promettenti

Scienziati e sviluppatori si sono posti un compito urgente: creare un filtro immunomagnetico, una sorta di assorbente. Gli anticorpi monoclonali legati a microstrutture ferromagnetiche e situati in un campo magnetico sono in grado di estrarre cellule con un'elevata specificità, ad esempio, da un tumore o dal midollo osseo. Successivamente, il filtro viene separato, lasciando solo i frammenti estratti. Con questo metodo, puoi legare ed eliminare il maligno e ottenere cellule sane dal midollo osseo. Per le violazioni del sangue, vengono introdotti nel corpo dello stesso paziente.

Problemi reali

In Russia al momento sono in sviluppo una decina di preparati a base di anticorpi monoclonali. Tuttavia, gli scienziati oggi devono affrontare molti compiti importanti. Uno di questi è risolvere il problema dell'immunogenicità dei farmaci. Molti farmaci includono anticorpi umani. Riducono certamente l'immunogenicità, ma non la eliminano completamente. Ciò è dovuto al fatto che il sistema di difesa umana è in grado di produrre anticorpi contro qualsiasi anticorpo terapeutico.

Un altro problema è la dimensione piuttosto grande delle molecole MAT. A questo proposito, non sono in grado di penetrare nelle cellule o in profondità nel tessuto. Le medicine non sono intese per la somministrazione orale. Ciò è dovuto al fatto che per ottenere l'effetto desiderato, la concentrazione di anticorpi monoclonali deve superare il numero di bersagli diverse migliaia di volte. Pertanto, oggi gli scienziati si occupano dello sviluppo di medicinali che combinano tutte le proprietà utili dei farmaci MAT e delle piccole molecole.

Scoperte importanti

Uno degli ultimi sviluppi nel campo della creazione di farmaci basati su MAT è la formazione di affitel speciali. Hanno le proprietà degli anticorpi, ma hanno un peso molecolare relativamente piccolo. Ciò consente loro di penetrare più a fondo nel tessuto.

Un altro sviluppo sono nano corpi. Tali strumenti sono altamente stabili. Questo ti permette di applicarli sia localmente che all'interno.

Un'altra direzione super moderna è lo sviluppo di anticorpi di dominio. Devono corrispondere a diverse parti della luce e alle catene pesanti delle strutture umane ed essere dieci volte più piccoli del normale. Tali anticorpi monoclonali possono essere utilizzati per inalazione e all'interno.

conclusione

Un ostacolo significativo all'utilizzo di anticorpi monoclonali è considerato l'alto costo e la durata del processo di produzione. Tuttavia, gli scienziati non stanno fermando il lavoro sulla creazione di nuove tecnologie che consentano la produzione di farmaci in tempi rapidi e ad un prezzo accessibile. In generale, gli esperti dicono che nel prossimo futuro la gamma di patologie che possono essere trattate con anticorpi monoclonali si espanderà significativamente.